A药风波大梳理：18年以来首款阿尔兹海默症药物上市，为何争议不断？

作者：欣宇

编辑：欣宇

审核：辰公子

导语

6月7日，渤健（Biogen）的aducanumab（上市名为Aduhelm) 获得FDA的加速批准，用于治疗阿尔兹海默症。这是近18年以来的第一款获批用于治疗阿尔兹海默症的药物。
但是，FDA不顾专家委员会的否决意见执意通过了该药物，引起了轩然大波。
这可能是几十年以来FDA最具争议的一项批准，也是阿尔兹海默症药物历史上的一个重要节点——三位专家在药物获批后辞去委员会工作；各方要求调查FDA与渤健的关系，并要求FDA高层引咎辞职；近日媒体公开的一份报告提到早在19年，FDA高层便与渤健联系商讨该药的加速批准，导致FDA代理局长Woodcock主动要求监管机构介入调查药物申请过程；礼来、百时美施贵宝等公司争先重返阿尔兹海默症药物研发赛道…… 本文将对此次A药风波进行梳理。

1. aducanumab获批

2020年7月7日，渤健/卫材公司提交Aβ（β淀粉样蛋白）抗体aducanumab生物制品许可（BLA）申请，用于治疗阿尔兹海默症（AD）患者。

今年6月7日，FDA加速批准渤健的申请，这是2003年以来第一款获批的阿尔兹海默症药物。在美国，有600万人患有阿尔兹海默症，而2003年获批的药物只能起到暂时性增强记忆的效果。aducanumab则是第一个有望减缓疾病进程的药物，它的获批无疑是一个里程碑，为百万与记忆力衰退作斗争的患者带来了希望。

FDA为什么执意批准aducanumab？

批准的决定并不是基于aducanumab的有效性作出的，而是根据淀粉样蛋白水平作为替代终点。aducanumab可以有效减少大脑中的淀粉样蛋白斑块，而临床试验首次证明了斑块的减少可能可以减轻记忆的衰退。

此外，aducanumab是根据两项相互矛盾的实验数据提交的申请，在一项实验中，阿尔兹海默症患者症状有所改善，而在另一项实验中，用药患者的表现比以安慰剂为对照的患者表现更差。

在FDA在当天发布的说明中表示，他们明白批准会引起的关注和争议，但是他们认为该药物比现有的治疗更加有效。

“我相信如果能及时批准aducanumab，那将会有更多的投资用于阿尔兹海默症药物的研发，从而挽回患者的生命、改善患者与患者家人的生活。药物的批准向市场传达了一个信息，即投资是有回报、有价值的。更重要的是对于深受阿尔兹海默症折磨的患者与家庭来说也是有益的。”FDA代理局长Janet Woodcock在听证会上陈述了理由。

FDA表示，如果未来在确证性实验中无法证明预期的临床收益，那有权撤销该药物的获批。

Michel Vounatsos

据Endpoints News报道，7月5日，渤健的CEO Michel Vounatsos表示公司将在未来的9年里完成实验，拿出确切的证据证明药物疗效。

成本价的20倍——最终定价为56,000美元

渤健表示，aducanumab的定价将会在56,000美元。在药物获批前，行业观察者预计药物定价将会在20,000美元至50,000美元之间。美国临床与经济评论协会（ICER）根据渤健的研究成本进行分析，得出渤健定价应在25,00至83,00美元之间。

ICER在6月30日指出，56,000美元的定价“与其临床收益并不对等”。

适用人群的变更：由600万全部患者至轻度患者

渤健的实验研究了阿尔兹海默症早期患者，其中一部分患者的症状非常轻微。因此大家都觉得即使药物能获批，那应该仅适用于早期患者，但FDA最初却批准了aducanumab用于所有阿尔兹海默症患者。这意味着渤健可以在美国将aucanumab卖给600万的阿尔兹海默症患者。

7月7日上午，渤健宣布将药物的使用范围缩小至轻度阿尔兹海默症患者，希望平息一部分的猛烈批评。即使是aducanumab只能只用于小部分的患者，渤健每年仍可以收割数千万美元的市场。

2. 行业争议

尽管患者与投资者对aducanumab表示期待，但大部分专家仍持有反对与批评意见。

去年秋天的专家会议中，委员会以10票反对、1票弃权、0票同意的压倒性票数一致反对该药物上市。阿尔兹海默症的研究人员、统计学家和医生都指出，渤健的公开的实验数据并不能证明该药物可以有效减慢记忆衰退，而FDA执意批准该药物引起了巨大的争议。

在药物获批后，FDA三位专家因此退出委员会，美国消费权益保护组织Public Citizen要求美国卫生部（HHS）调查FDA与渤健“不恰当的合作”，并且调查FDA包括代理局长Janet Woodcock在内的三位官员。

FDA专家组三位成员辞职抗议

在FDA作出决定的当天，即6月7日，华盛顿大学神经病学家 Joel Perlmutter博士便宣布退出专家委员，理由是FDA做决定时没有与专家委员会成员进行进一步的讨论。

6月9日，梅奥医学中心的神经病学家David Knopman博士也宣布退出委员会。Knopman此前是渤健的研究人员，他认为批准该药会浪费大量的资源，且不会对大多数人产生帮助。

6月10日，FDA外周和中枢神经系统药物专家小组成员兼哈佛大学教授Aaron Kesselheim也从该小组辞任，并在给Janet Woodcock的一封信中表示：“Aduhelm的获批应该是美国近期最糟糕的药物批准决定了。”

Kesselheim教授的辞职信表示，FDA是最后一刻做出了“加速审批”的决定，这种获批途径是之前是被明确排除在小组讨论外的。

肯定的声音

除了猛烈的声音，也有不少人表示支持药物的获批，并对治疗未来表示期待。

阿尔兹海默症协会的主席Harry John一直主张批准药物，在药物获批后，他表示“这是新的一天”、“是阿尔兹海默症患者与家庭的胜利”。

与Harry John一样，许多神经科医生与专家也表示欢迎药物的获批，认为aducanumab可以为患者们提供新的治疗选项。

拉斯维加斯内华达大学的神经学家Jeffrey Cummings说道：“我觉得这很棒！自2003年以来，我们一直在等待新药物，而这一天终于来了。虽然目前还有争议，但我觉得就目前的实验数据足以支持aducanumab获批。”

FDA神经科学办公室主任Billy Dunn也表示：“我们意识到公众非常看好aducanumab，在加速批准该药物之前，FDA充分考虑了内部与外部的意见。”

3. 各方呼吁调查FDA与FDA的回应

各方要求调查FDA与渤健

国会议员Katie Porter呼吁美国卫生部（HHS）检察长调查FDA与渤健的关系。

她于7月7日在Twitter上公开了给检察长的信，并表示：“患者应该相信他们的治疗是基于科学，而不是大型药企业与FDA官员的关系。我担心药物的审批并不正当，因此我请求独立的监管部门对此进行调查。”

Porter在信中呼吁审查FDA与渤健的每一场会议，同时建立新的内部政策。

Porter过去经常在听证会中向官员提出尖锐的问题，并且会对制药公司的恶劣行为进行调查，因此在公众中享有极好的名声。

Porter说道：“虽然患者与家庭急需治疗，但科学家与制药公司不能违反规定进行交流，或是滥用批准。我们不能将制药公司的利益置于患者的健康之前。”

Billy Dunn

上周，STAT披露的一份报告显示渤健的高层曾与Billy Dunn在2019年就讨论过加速批准aducanumab。虽然这样的对话没有违反FDA的规定，但是渤健的一位前雇员表示“很明显Billy Dunn与渤健是盟友关系，因此渤健只要想法设法在FDA的职能范围内寻求尽可能多的帮助就行。”

Billy Dunn一直是批准新药的倡导者，在整个审查过程中，他一直支持批准渤健的aducanumab。早在2019年，渤健便发起了一个名为Project Onyx的秘密活动，并与Dunn展开过几次会议。在渤健高层与Dunn开会后的1个月内，Dunn办公室便提出了加速批准的途径，而根据FDA的说法，他们在3月31日才第一次开始讨论加速批准的可能性。

Kate Porter在信中提到：“虽然我尊重FDA的专业能力，但是就目前的批准来看，很明显渤健对FDA的决策产生了不当影响。”

除了Kate Porter之外，Public Citizen也于6月16日致信HHS的总检察长办公室调查FDA与渤健的“不恰当合作”，呼吁调查Janet Woodcock、Billy Dunn以及药物评审与研究中心主任Patrizia Cavazzoni并暂停相关人员的工作。

FDA回应：要求监管机构介入调查

7月9日，Janet Woodcock也公开要求司法部总监察长办公室调查FDA与渤健在6月7日批准之前的接触及交流情况。

Janet Woodcock

Woodcock表示得知FDA官员与渤健早在2019年就有联络便产生了忧虑，担心“一些在正式程序之外会发生的问题”。

Woodcock的决定是在STAT发布了一份披露Dunn与渤健会面的报告后作出的。Woodcok表示，FDA将会全力配合调查，以确定FDA与渤健是否有不正当的联系。

但同时Woodcock仍坚持对参与药物审查的高层“非常有信心”。她在一条推文中指出：“我们相信这次调查将会有助于加强大家对FDA决策与监管的信心。”

渤健发言人表示，“当然”会配合一切“与此有关的调查”。

该消息公布后，渤健股价应声下跌，截至周五收盘跌近3%，报358.16美元。

4. 礼来、百时美施贵宝等争先重返AD赛道

渤健的新药获批后，有投资者预测礼来（Lilly）或成为最大赢家。

6月24日, 美国FDA授予礼来在研抗体药物donanemab治疗AD突破性疗法认定。公司计划今年递交申请加速批准donanemab用于治疗阿尔兹海默症。

在渤健获批前，礼来的CFO Anat Ashkenazi在投资者大会上指出，上个月的2期实验数据结果并不理想，礼来需要更多的实验和数据才会去寻求批准。

在 FDA 加速批准渤健的aducanumab之后，礼来计划根据2期实验数据提交申请。

本来礼来计划对donanemab进行3期实验，但随着FDA在aducanumab不能证明其有效性的情况下也批准了药物，公司认为不必再等待获得更加有说服力的实验数据即可尝试上市申请。

除了礼来以外，6月25日，百时美施贵宝（BMS）宣布以8000万美元买下Prothena 研发的抗体药物PRX005在美国的独家授权。

6月29日，先声药业宣布与德国专注小分子创新药开发的生物技术公司Vivoryon Therapeutics就阿尔兹海默病治疗药物达成区域战略合作，交易金额超过 5.65 亿美元。

7月1日，据投资银行Jefferies报告，罗氏上周与FDA进行了一次会议，会后内部讨论积极筹备递交gantenerumab的上市申请，并期望在2022年一季度获得加速批准。

虽然aducanumab自获批以来争议不断，有效性也待确认，但正如Woodcock所言，FDA此举无疑会激励各大企业对阿尔兹海默症资金投入，从而促进药物研发，改善深受疾病困扰的患者与家庭的生活。

更多关于aducanumab的最新进展，药时代将持续关注！

参考资料：

1. https://endpts.com/?s=aducanumab
2. https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-chief-requests-independent-investigation-into-approval-biogen-s-alzheimer-s-drug-aduhelm
3. https://www.fiercebiotech.com/biotech/acumen-surges-first-day-trading-following-aduhelm-approval-lilly-alzheimer-s-developments
4. https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-donanemab-receives-us-fdas-breakthrough-therapy-designation-for-treatment-of-alzheimers-disease-301318931.html
5. 识林公众号
6. 其它公开资料

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